Guide de Pharmacologie

Il devient de plus en plus complexe d'utiliser les médicaments, de les administrer et de gérer une pharmacothérapie quand il faut prendre en considération les caractéristiques des nombreux médicaments et formes pharmaceutiques aujourd'hui sur le marché et quand il faut tenir compte de la variabilité dans la réponse des patients.

Le présent Guide de pharmacologie a été conçu pour aider à la compréhension du devenir des médicaments chez les patients. Divisé en trois parties, il permet d'étudier d'abord les caractéristiques pharmacocînétiques des principes actifs, puis les étapes de leur cheminement dans l'organisme, les mécanismes pharmacodynamiques. Ceux-ci concourent à l'effet pharmacologique, mais aussi aux effets secondaires, les interactions médicamenteuses, qui font l'objet de la troisième partie. Chaque chapitre est illustré de nombreux exemples issus du Guide des médicaments, 30 édition, également publié par ERPI. Ces exemples expliqués ont pour but non seulement l'acquisition de connaissances, mais aussi le développement de méthodes de raisonnement permettant une compréhension générale du fonctionnement des médicaments utilisés dans la pratique infirmière courante.

Avant-propos et remerciements v

Introduction 1

Origine des médicaments 2

Pourquoi la nature est-elle si riche en molécules actives? 2

Comment sommes-nous parvenus à créer les médicaments modernes?........... 3

Dénomination des médicaments 5

Développement et mise en marché du médicament 6

Études précliniques 7

Études cliniques 8

Classification des médicaments 9

Première partie La pharmacocinétique Il
1 Libération et absorption des médicaments 15

Voies d'administration sans effraction 16

Voies entéra1es............................................................................... 16

Voie orale 16

Voie sublinguale........................................................................ 17

Voie rectale.............................................................................. 17

Voie pulmonaire.............................................................................. 18

Voie percutanée.................................................. 18

Application sur Jes muqueuses............................................................ 18

Muqueuse oculaire 18

Muqueuse vaginale ou génito-urinaire............................................. 18

Voies d'administration avec effraction 18

Voies parentérales 18

Voie intraveineuse 18

Voie intramusculaire................................................................... 19

Voie sous-cutanée...................................................................... 20

Voies locales............................................................................ 20

Biodisponibilité des médicaments 20

Composantes de la biodisponibilité 21

Mesures de la biodisponibilité 23

Facteurs modifiant la libération et l'absorption
des médicaments 25

Facteurs physiologiques et pathologiques.............................................. 25

Facteurs physicochimiques liés à l'alimentation 25

Facteurs liés à la flore intestinale........................................................ 26

Facteurs pharmacobiochimiques.......................................................... 26

Mise en contexte à partir du Guide des médicaments 26

Ai-je bien compris? 28

2 Distribution des médicaments 29

Volume de distribution 30

Liaison aux protéines plasmatiques 33

Liaison à des protéines tissulaires 34

Liaison aux récepteurs pharmacologiques........................................ 34

Liaison à des protéines enzymatiques............................................. 34

Filtration rénale 34

Élimination biliaire 34

Paramètres de la liaison protéique....................................................... 34

Pourcentage de fixation 35

Affinité 35

Déplacement protéique 36

Influence du pourcentage de fixation sur le déplacement protéique 36

Modes de transport des médicaments 37

Diffusion simple 38

Diffusion facilitée............................................................................ 38

Transport actif................................................................................ 39

Distributions particulières 40

Mise en contexte à partir du Guide des médicaments 41

Ai-je bien compris? 42

3 Métabolisme des médicaments 45

Voies du métabolisme des médicaments 46

Réactions de phase 1........................................................................ 47

Réactions de phase Il 47

Activité des métabolites 48

Métabolites inactifs 48

Métabolites actifs............................................................................ 48

Métabolites réactifs......................................................................... 49

Les cytochromes P450
: un système
enzymatique essentiel 50

Enzymes CYP450 51

Propriétés des CYP450 51

Faible spécificité 51

Induction 52

Inhibition 52

Variations interindividuelles 52

Polymorphisme génétique 52

Cycle entérohépatique 53

Extraction hépatique et clairance hépatique 54

Mise en contexte à partir du Guide des médicaments 55

Ai-je bien compris? 57

4 Élimination des médicaments 59

Elimination urinaire 60

Filtration glomérulaire 60

Clairance de la créatinine endogène............................................... 60

Sécrétion et réabsorption tubulaires..................................................... 61

Elimination biliaire 62

Mise en contexte à partir du Guide des médicaments 62

Ai-je bien compris? 64

5 Courbes de concentration plasmatique 65

La courbe de concentration plasmatique:
résultante des étapes du devenir du médicament 67

Aspect des courbes de concentration plasmatique
selon la voie d'administration 68
La durée de la perfusion est inférieure à 7 fois la demi-vie
La durée de la perfusion est supérieure à 7 fois la demi-vie

Administration par voie intraveineuse en bolus........................................ 68

Administration par perfusion intraveineuse............................................. 70

du principe actif........................................................................ 70

du principe actif 71

Administration par voie extravasculaire................................................. 72

Informations fournies par les courbes
de concentration plasmatique 73
Aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction
Détermination des paramètres pharmacocinétiques

Demi-vie plasmatique 73

du temps (ASe) 75

Fenêtre thérapeutique....................................................................... 75

Utilité des courbes de concentration plasmatique 77

en dose unique 77

Prévision de la posologie.................................................................. 78

Administration de doses multiples: posologie 79

Influence de la dose administrée......................................................... 80

Influence de l'intervalle entre les doses 81

Dose journalière et rythme de prise...................................................... 82

Variation de la demi-vie plasmatique et adaptation posologique 83

Mise en contexte à partir du Guide des médicaments 85

Ai-je bien compris? 87

Deuxième partie La pharmacodynamie
6 Principes de base de la pharmacodynamie 91

Liaison ligand-récepteur 92

Relation dose-réponse 95

Interactions principe actif-récepteur 97

Agonistes 97

Antagonistes.................................................................................. 97

Antagonistes compétitifs............................................................. 97

Antagonistes non compétitifs 98

Agonistes partiels 100

Agonistes inverses 100

Ai-je bien compris? 101

7 Mécanismes d'action des grands groupes
de médicaments
: les cibles pharmacologiques
des médicaments 103

Récepteurs des neuromédiateurs 104

Acide gamma-aminobutyrique (GABA) 104

Benzodiazépines 104

Barbituriques 105

Sérotonine 105

Buspirone 105

Triptans 105

Ondansétron 106

Dopamine 106

Bromocriptine 106

Antipsychotiques 106

Adrénaline et noradrénaline 107

Antagonistes des récepteurs alpha-adrénergiques 107

Antagonistes des récepteurs bêta-adrénergiques
(bêtabloquants) 108

Acétylcholine 109

Agonistes des récepteurs muscariniques 109

Antagonistes des récepteurs muscariniques 110

Antagonistes des récepteurs nicotiniques 110

Histamine 111

Antihistaminiques antagonistes des récepteurs Hl 111

Inhibiteurs des récepteurs H2 antiulcéreux 111

Opioïdes endogènes 112

Agonistes des récepteurs opioïdes 112

Agonistes partiels des récepteurs opioïdes 112

Antagonistes des récepteurs opioïdes 112

Enzymes du métabolisme des médiateurs 112

Monoamine-oxydase 113

Acétylcholinestérases 113

Enzyme de conversion de l'angiotensine 115

Inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 115

Bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine 116

Cyclooxygénases 116

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) 117

Transporteurs membranaires 118

Transporteurs des neuromédiateurs..................................................... 118

1nhibiteurs des transporteurs membranaires des catécholamines 119

Antidépresseurs inhibiteurs du recaptage des neuromédiateurs 119

Transporteurs de Ca2+: canaux calciques 120

Dihydropyridines 121

Benzodiazépines 121

Phénylalkylamines 121

Transporteurs de K : canaux potassiques 122

Sulfamides antidiabétiques 122

Sulfonylurées et méglitinides 123

Transporteurs de Na : canaux sodiques............................. 123

Anesthésiques locaux 124

Antiarythmiques de classe 1 125

Pompe à sodium Na -K ATPase 125

Pompe à protons W-K ATPase 127

Cotransporteurs ioniques 127

Enzymes des voies du métabolisme généraL 128

HMG-CoA réductase 128

Xanthine-oxydase 129

Dihydrofolate réductase 129

Enzymes des voies de signalisation des cellules 130

Phosphodiestérases , 130

Méthylxanthines , , 130

Sildénafil 130

Ai-je bien compris? 130

Troisième partie Les interactions médicamenteuses 133

8 Interactions médicamenteuses
137
' 't'
Pharmacoclne Iques
Comment les interactions médicamenteuses
pharmacocinétiques se produisent-elles? 138

Mécanisme sommaire des interactions pharmacobiochimiques 138

1nteractions par compétition 139

Interactions par induction 140

Interactions par inhibition vraie 142

Où et quand les interactions médicamenteuses
pharmacocinétiques se produisent-elles? 143

Interactions médicamenteuses à l'entrée dans l'organisme 143

Modifications de l'environnement physicochimique 143

Modifications de la physiologie du tube digestif 144

Variations de l'environnement pharmacobiochimique 144

Interactions médicamenteuses associées à la distribution 146

Interactions associées au métabolisme 146

Mise en contexte A à partir du Guide des médicaments 147

Influence de la variabilité interindividuelle 149

Interactions médicamenteuses associées à l'élimination 149

Mise en contexte B à partir du Guide des médicaments 150

Ai-je bien compris? 151

9 Interactions médicamenteuses
pharmacodynamiques 157

Mécanismes des interactions médicamenteuses
pharmacodynamiques 158

Différents types d'interactions médicamenteuses
pharmacodynamiques 160

Actions sur le même système pharmacodynamique Actions sur des systèmes pharmacodynamiques différents
160

Actions sur la même cible pharmacologique 162

conduisant au même effet 163

Ai-je bien compris? 164

Réponses 167

Glossaire 184

Index 187