Méthodes statistiques appliquées à la recherche clinique

Ce livre est avant tout un document de travail servant de base à l'enseignement du certificat de Statistique Appliquée à la Recherche Clinique (STARC).

Cet enseignement est dispensé dans le cadre du Centre d'Enseignement de la Statistique Appliquée à la Médecine (CESAM) et pour les étudiants du 2' cycle des études médicales dans le cadre de la Maîtrise. Destiné aux élèves, il pourra aider à l'initiation de tous ceux qui veulent acquérir une méthodologie rigoureuse en recherche clinique, notamment dans les essais thérapeutiques.

Il pourra également être lu avec intérêt par ceux qui souhaitent mettre leurs connaissances à jour.

En 1970, D. Schwartz, J. Lellouch et R. Flamant ont publié dans la même collection : l'Essai Thérapeutique chez l'Homme. Ce livre, revu en 1980, a été traduit en anglais par M. Healy. C'est principalement un ouvrage de réflexion dans lequel est, en particulier, développée la distinction entre l'attitude explicative et l'attitude pragmatique dans les essais thérapeutiques. Essentielle au moment de l'établissement du protocole, cette notion est encore un sujet de recherche au stade de l'analyse et de l'expression des résultats. Le présent ouvrage concerne beaucoup plus concrètement la réalisation d'un essai thérapeutique et c'est la raison pour laquelle la distinction entre ces deux attitudes n'y est pas reprise. Le lecteur soucieux d'acquérir une réelle compétence dans ce domaine - et dans quelques autres - aura intérêt à compléter ses connaissances par la lecture de l'Essai Thérapeutique chez l'homme.

Ce nouveau livre résulte d'un travail collectif de chercheurs, enseignant la statistique médicale depuis plusieurs années. Ces chercheurs appartiennent au Département de Statistique Médicale de l'Institut Gustave-Roussy et à l'Unité de Recherche en Épidémiologie des Cancers de l'INSERM (U 287). Il est le fruit d'un long héritage. En effet, l'enseignement de la Statistique Appliquée à la Recherche Clinique a commencé en 1963 sous la responsabilité, pendant de longues années, du Professeur Daniel Schwartz.

Pour toutes les raisons évoquées ci-dessus, et bien d'autres encore, on comprendra que l'ensemble des auteurs dédient ce livre à Daniel Schwartz.

Enfin, comme tout document de travail, ces textes sont appelés à évoluer, en fonction des progrès de la méthodologie, du fruit croissant de notre expérience pratique et des critiques que les étudiants et les lecteurs voudront bien nous faire.

SOMMAIRE

CHAPITRE PREMIER. -But et principes de J'essai comparatif .
1.
Principes généraux 2

1.1.
Nécessité d'une comparaison 2

1.2.
Nécessité d'un tirage au sort 3

1.3.
Nécessité d'un essai-à l'aveugle 4

2.
But et formulation de J'essai..................................................... 5

3.
Définition des sujets éligibles .. 5

3.1.
La maladie. 5

3.2.
Les malades..................... 6

4.
Définition des traitements 6

4.1.
Les traitements comparés 6

4.2.
Les traitements associés................................... 7

S.
Définition du critère de jugement 7

5.1.
Choix du critère 7

5.2.
Qualités de la mesure du critère 8

5.3.
Moment de la mesure du critère 8

6.
Le tirage au sort 8

6.1.
Méthode de tirage au sort 9

6.2.
Moment du tirage au sort 10

6.3.
Réalisation pratique du tirage au sort .. 10

7.
Annexe 1 : Les essais cliniques de phase 1 Il
8.
A'nnexe 2 : Les essais cliniques de phase Il 13

CHAPITRE Il. -Comparaison de deux traitements. Risques d'erreur, puis­sance, nombre de sujets nécessaire...... 15

1.
Généralités. 15

2.
Rappel: comparaison de deux moyennes 17

2.1.
Principe d'un test unilatéral. Risque de première espèce 0: 17

2.2.
Puissance. Risque dé deuxième espèce ~ 18

2.3.
Calcul de la limite de la région de rejet....................................... 21

3.
Nombre de sujets nécessaire: comparaison de deux moyennes. Test
unilatéral 23

3.1.
Groupes égaux 24

3.2.
Groupes inégaux............... 25

4.
Nombre de sujets nécessaire: comparaison de deux moyennes. Test
bilatéral 26

5.
Nombre de sujets nécessaire: comparaison de deux pourcentages 27

5.1.
Arc sin vP suit une loi normale . 28

5.2.
(PA -PB) suit une loi nonnale 28

5.3.
Casagrande et Pike 29

5.4.
Exemple................. 30

CHAPITRE III.
-Plan factoriel 2 x 2 33

1.
Généralités 33

2.
Analyse pour un critère quantitatif 34

2.1.
Interaction........................................................................ 35

2.2.
Test de l'effet global de A ou de B 36

2.3.
Tableau récapitulatif des contrastes 37

2.4.
Exemple............................................................................. 37

3.
Analyse pour un critère qualitatif à deux classes............................ 40

3.1.
Premier exemple........................................... 40

3.2.
Deuxième exemple 41

4.
Commentaires............................... 43

CHAPITRE IV.
-Le sujet pris comme son propre témoin 45

1.
Organisation pratique de l'essai , 46

2.
Nombre de sujets nécessaire 46

3.
Analyse pour un critère quantitatif 47

3.1.
Interaction ordre x traitement................... 48

3.2.
Estimation de l'effet traitement 49

3.3.
Estimation de l'effet ordre................ 49

3.4.
Tableau récapitulatif des contrastes 50

4.
Interprétation des résultats 51

5.
Exemple............................................................................. 51

6.
Analyse pour un critère qualitatif 55

CHAPITRE V.
-Le protocole 59

1.
But .59

2.
Méthode . 59

3.
Définition des sujets éligibles . 60

3.1.
Critères d'inclusion .. 60

3.2.
Critères de non-inclusion . 60

4.
Bilan initial 61

5.
Traitements .. 61

5..
Traitements étudiés . 61

5.2.
Traitements associés . 61

6.
Tirage au sort . 61

6..
Moment . 61

6.2.
Modalités . 61

7.
Critère de jugement . 62

8.
Surveillance . 62

8..
Non-respects du protocole . 62

8.2.
Perdus de vue . 62

9.
Nombre de sujets nécessaire .. 62

10.
Analyse . 62

II.
Organisalion pralique . 63

II.
1. Déroulement de l'essai . 63

11.2.
Recueil des données . 63

12.
Le queslionnaire . 63

CHAPITRE VI.
-Analyse d'un essai 65

1.
Descriplion des sujets inclus..................................................... 65

1.
1. Descriplion des caractérisliques des sujets 65

1.2.
Description des écarts au protocole 65

2.
Analyse... 70

2.1.
Analyses intennédiaires 70

2.2.
Analyse séquentielle 72

3.
Problèmes soulevés par les conclusions de l'essai 73

3.1.
Mise en évidence d'une différence significative 73

3.2.
Absence de différence significative 73

3.3.
Publication des résultats 74

CHAPITRE VII.
-Ajustement.............................................................. 75

1.
Quelques méthodes d'ajustement pour la comparaison de deux traite­ments 76

1.1.
Comparaison de deux proportions 76

1.2.
Comparaison de deux moyennes.... 80

2.
Problème de l'interaclion dans un essai thérapeutique 83

3.
Danger des analyses par sous-groupes.. 83

4.
Annexe: analyse de variance 86

CHAPITRE VIII.
-Etablissement des courbes de survie 89

1.
Tenninologie 89

2.
Méthode de Kaplan-Meier 92

2.1.
Taux de survie.................................................................... 92

2.2.
Variance du taux de survie....................................................... 93

2.3.
Exemple , 94

2.4.
Représentation graphique....................................................... 95

2.5.
Commentaires.............................. 96

3.
Méthode actuarielle 97

3.1.
Taux de survie.. 97

3.2.
Variance du taux de survie 98

3.3.
Exemple 98

3.4.
Représentation graphique....................................................... 99

3.5.
Commentaires sur la prise en compte des données censurées LOO
4.
Calcul direct d'un taux de survie 100

CHAPITRE IX.
-Comparaison de plusieurs courbes de survie 103

1.
Test du logrank . 103

1.1.
Principe , . 103

1.2.
Exemple . 106

1.3.
Commentaires . 109

2.
Test du logrank ajusté . 109

2.1.
Comparaison de deux traitements et prise en compte d'un facteur
qualitatif . 109

2.2.
Exemple . 110

3.
Commentaires 112

CHAPITRE X.
-Etudes pronostiques 115

1.
Intérêt des études pronostiques 115

1.1
. Pour la décision thérapeutique Ils
1.2.
Pour un essai thérapeutique ,. 116

2.
Recueil des données dans une étude pronostique 116

2.1.
Le protocole 116

2.2.
Recueil des données 117

3.
Méthodes statistiques et interprétation des résultats 118

3.1.
Valeur pronostique d'un facteur pris isolément 118

3.2.
Etude simultanée de plusieurs facteurs 118

3.3.
Choix des variables à prendre en compte dans l'étude simultanée 118

4.
Exemples.................... 119

4.
1. Etude pronostique chez des malades atteints d'un cancer de la thyroïde. 119

4.2.
Pronostic fœtal chez des femmes diabétiques enceintes 123

CHAPITRE XI.
-Introduction à l'épidémiologie 127

1.
Epidémiologie descriptive . 127

1.1.
Indices
127
1.2.
Comparaison de la mortalité ou de la morbidité de plusieurs popu­lations 128

2.
Epidémiologie analytique.....
132
2.1.
Organisation de l'étude 133

2.2.
Choix du type d'enquête........................................................ 134

2.3.
Choix des échantillons 135

2.4.
Organisation de l'enquête -recueil des données 136

2.5.
Résultats de l'enquête........................................................... 136

2.6.
Exemple 139

2.7.
Mesure de l'association maladie-exposition en tenant compte d'un
facteur de confusion.......................................................... 140

CHAPITRE XII.
-Evaluation des méthodes diagnostiques 145

1.
Définition des indices............................................... 145

2.
Comment évaluer une méthode diagnostique? 146

2.1.
Echantillon représentatif 147

2.2.
Echantillons de sujets présentant ou non le signe: abord prédictif....... 148

2.3.
Echantillons de malades et de non-malades: abord sémiologique........ 149

3.
Difficultés pratiques 150

3.1.
Réponses douteuses à l'examen 150

3.2.
Définition des « non-malades» et des malades 150

3.3.
Problème d'un examen dont le résultat est quantitatif: choix du seuil... 151

3.4.
Applicabilité d'un examen...................................................... 152

4.
Quelles méthodes diagnotiques évaluer? 153

4.1.
Evaluer les nouveaux examens 153

4.2.
Introduction d'un nouvel examen. 153

5.
Comparaison de deux méthodes diagnostiques............... 153

TABLES
TABLE 1. -Fonction de répartition de la loi normale centrée réduite 159

TABLE 2. -Valeur de M = 2(ZI.,,+ZI-lI)2 en fonction de ex et ~ 160

TABLE 3. -Nombre de sujets nécessaire, par groupe, pour la comparaison
de deux pourcentages (unilatéral)
161
TABLE 4. -Nombre de sujets nécessaire, par groupe, pour la comparaison
de deux pourcentages (bilatéral)
162
XIV
TABLE 5. -Nombre de sujets nécessaire, par groupe, pour la comparaison
de deux moyennes (unilatéral) 163

TABLE 6. -Nombre de sujets nécessaire, par groupe, pour la comparaison
de deux moyennes (bilatéral) 164

TABLE 7. -Table de permutations au hasard (9 éléments) .. 165

INDEX.............. 167