Essais cliniques
Théorie, pratique et critique.

Les « Essais cliniques » véritable succès de librairie, en est déjà à sa 4e édition.

Cet ouvrage a pour but principal de permettre à tout étudiant ou professionnel de santé de s'initier à la théorie, à la pratique et à l'étude critique des essais cliniques.
L'essai clinique est maintenant entré en médecine praticienne. D'où l'intérêt de mettre à la disposition des cliniciens, comme des chercheurs, déjà ou pas encore initiés à la méthodologie des essais, un outil pour acquérir des connaissances pratiques, en faisant appel à des exemples concrets, mais sans concession quant à la rigueur du raisonnement.

Les auteurs étudient ainsi successivement le développement d'un médicament, les protocoles d'essai, la qualité des critères de jugement, l'évaluation de l'efficacité d'une thérapeutique en situation réelle, les essais d'équivalence, l'analyse et le monitorage d'un essai, la lecture critique de la publication d'un essai clinique, les problèmes éthiques posés par l'expérimentation humaine des médicaments, le service médical rendu, puis, la seconde partie du livre offre au lecteur de très nombreux exercices thématiques tandis que dans la troisième et dernière partie, les auteurs ont rédigé des problèmes avec leurs corrigés détaillés, faisant de cet ouvrage un livre unique et indispensable.

Les auteurs, Gilles Bouvenot, Président de la commission de la transparence à la Haute Autorité de santé, professeur de thérapeutique à la faculté de médecine de Marseille et Muriel Vray, épidémiologiste à l'Inserm et à l'Institut Pasteur, ont travaillé en étroite collaboration avec 17 rédacteurs tous choisis pour leur compétence dans le domaine traité.

L'ouvrage s'adresse à un large public : les étudiants du CESAM, les étudiants de tous les DIU du médicament, tous les professionnels de santé, cliniciens ou chercheurs ; les médecins de l'industrie pharmaceutique.

SOMMAIRE


Avant-propos, Gilles BOUVENOT, Muriel VRAy XI

En guise d'introduction: la médecine factueUe, Gilles BOUVENOT XV

Chapitre J Développement d'un médicament, Charles CAULIN
et Olivier CHASSANY 1

A.
Les premières étapes 1

B.
Les érudes chez l'animal 2

C.
Les études humaines 5

D.
Période administrative 8

Chapitre II Principes des essais et protocole, Gilles BOUVENOT JO
A.
Étapes du développement d'une nouvelle molécule 10

B.
Principes des essais cliniques explicatifs 12

C.
Protocole 14

D.
Réalisation pratique et suivi de l'essai 20

Chapitre III Qualité des critères de jugement, Laure PAPOZ 24

A.
Différents types de variables 24

B.
Choix des critères 25

Chapitre IV Puissance d'un essai, Gilles BOUVENOT 37

A.
Notion de puissance 37

B.
Puissance et nombre de sujets nécessaire 39

Chapitre V Puissance. Nombre de sujets nécessaire, Jean DEWAILLY 41

A.
Comparaison de deux moyennes observées 41

B.
Comparaison de deux pourcentages observés 48

Récapitulatif 53

Tables 55

Chapitre VI Évaluation de l'efficacité d'une thérapeutique en situation réelle,
Muriel VRAY, Gilles BOUVENOT et Bruno FALISSARD 58

A.
Considérations méthodologiques 59

B.
Exemples 63

Chapitre VII Essais de non-infériorité et d'équivalence: méthodologie et analyse,
Jean-Marie GROUIN et Maylis COSTE 69

A.
Définitions de la non-infériorité et de l'équivalence 70

B.
Méthodologie des essais de non-infériorité ou d'équivalence 71

C.
Présentation de deux exemples d'essais de non-infériorité et d'équivalence 74

D.
Recherche d'une conclusion de non-infériorité 75

SOMMAIRE
E.
Recherche d'une conclusion d'équivalence 78

F.
Recherche d'une conclusion de supériorité après obtention d'une conclusion
de non·infériorité 80

G.
Calcul du nombre de sujets 81

Chapitre VIII Analyse statistique des durées de survie, Jean DEWAlLLY 84

A.
Définitions 84

B.
Méthodologie 86

C.
Méthode actuarielle 92

D.
Méthode directe 93

E.
Comparaison de plusieurs courbes de survie 94

Chapitre IX Critères de substitution, Gilles BOUVENOT 99

A.
Pourquoi des critères de substitution? 99

B.
Problèmes posés par l'emploi des critères de substitution 100

C.
Propriétés d'un critère de substitution 101

Chapitre X Analyse d'un essai, Muriel VRAY et GILLES BOUVENOT 104

A.
Description de la population 104

B.
Description des écarts au protocole 105

C.
Analyse des résultats 107

Chapitre XI Monitorage des essais cliniques, Muriel VRAY 114

A.
Qui assure le monitorage d'un essai? 114

B.
Qu'est-ce que le monitorage d'un essai? 115

C.
Que fait un ARC pour assurer Je monitorage d'un essai? 116

Chapitre XII Lecture critique de la publication d'un essai clinique médicamenteux,
Gilles BOUVENOT, Patrick VILLAN t, Pierre AMBROSl et Julien BOUVENOT 120

A.
Identifier et discuter l'objectif de l'essai clinique 121

B.
Discuter le paragraphe « Matériels et méthodes» 121

C.
Discuter les résultats de l'essais clinique 125

D.
Discuter la « discussion» de l'auteur 129

E.
Discuter les « conclusions» de l'essai 130

F.
Discuter le résumé (abstract) 130

Chapitre XIII La pharmacovigilance, Bernard BÉGAUD et ANNIE FOURRIER 133

A.
Définitions 133

B.
Mécanismes de survenue des effets indésirables 134

C.
Nécessité d'une surveillance après mise sur le marché 135

D.
Limites des études menées chez J'animal........................................................... 136

E.
Limites des études cliniques avant commercialisation 137

F.
Développement et organisation de la pharmacovigilance 139

G.
Études épidémiologiques en pharmacovigilance 145

Table 1 154

Chapitre XIV Problèmes éthiques posés par l'expérimentation humaine des
médicaments, Gilles BOUVENOT 155

A.
L'expérimentation humaine des médicaments: pourquoi? 156

B.
L'expérimentation humaine des médicaments: comment? 157

SOMMAIRE VII

C.
La controverse 161

Chapitre XV L'éthique des essais cliniques randomisés. Commentaires à propos
de l'article de S. HeH et D. Hellman, Jean DORMONT et Daniel SCHWARTZ 163

A.
Le bien-fondé des essais au regard de l'éthique médicale 163

B.
Le médecin sait intuitivement ce qui est bon pour son malade 165

C.
La situation d'équivalence peut disparaître au cours de l'essai 165

D.
Les protocoles sont excessivement rigides et contraignants 166

E.
D'autres méthodes plus éthiques que l'essai randomisé pourraient être utilisées 167

F.
Le consentement du sujet n'est pas totalement libre 167

G.
Le savoir est basé uniquement sur le test statistique 168

Chapitre XVI Service médical rendu par les médicaments, Gilles BOUVENOT 170

A.
Service médical rendu 172

B.
Amélioration du service médical rendu 173

Chapitre XVII Les biais, Gilles BOUVENOT et MURIEL VRAY..................................... 177

A.
Biais de sélection 177

B.
Biais d'évaluation 178

C.
Biais de publication 180

Chapitre XVIII Mesure de la qualité de vie dans les essais cliniques,
Pascal AUQUIER et MARIE-CLAUDE SIMEONI................................................................. 182

A.
Introduction 182

B.
Définition 183

C.
Qu'est-ce qu'un indicateur de qualité de vie? 183

D.
Comment choisir un instrument de qualité de vie? 184

E.
Quand considère-t-on un instrument de qualité de vie comme valide? 186

F.
Que peut-on attendre d'une mesure de qualité de vie? 186

G.
Conclusion 187

Chapitre XIX Enregistrement du médicament en France et dans l'Union
européenne, Charles CAULIN et Olivier CHASSANY 188

A.
Objectifs 188

B.
L'enregistrement en France 188

C.
L'enregistrement dans l'Union européenne 191

EXERCICES THÉMATIQUES
Lire le développement d'un médicament. Les dossiers
: pharmaceutique, phar­
macologique et toxicologique. Les résultats des phases 1et TI, Charles CAULlN .... 195

1.
Principes méthodologiques de l'essai clinique (première partie), Gilles BOUVENOT
et Muriel VRAy 202

Exercices d'application 202

Exercices de synthèse 209

II.
Principes méthodologiques de J'essai clinique (deuxième partie), Gilles
BOUVENOT et Muriel VRAY 219

VIII SOMMAIRE
Exercices d'application 219

Exercices de synthèse 225

III.
Qualité des critères de jugement, Laure PAPOZ 232

Exercices d'application 232

Exercices de synthèse 242

IV.
Nombre de sujets nécessaire et puissance d'un essai, Muriel VRAY 248

Exercices d'application 248

Exercices de synthèse 254

V.
Éthique et bonnes pratiques cliniques, Marie-Hélène PARIZEAU et Anne FAGOT­LARGEAULT 260

Exercices d'application: études de cas 260

Exercices de synthèse 267

VI.
Protocole et cahier d'observation, Gilles BOlJVENOT et Muriel VRAY 272

Exercices d'application 272

Exercices de synthèse 275

VII.
Courbes de survie, Jean DEwAtLLy 282

Exercices d'application 282

Exercices de synthèse 289

VIII.
Analyse d'un essai, Gilles BOUVENOT et Muriel VRAY 295

Exercices d'application 295

Exercices de synthèse 301

IX.
Lire et interpréter le compte rendu d'un essai clinique, Gilles BOUVENOT et
Muriel VRAy 308

Exercice d'application 308

X.
La pharmacovigilance, Bernard BÉGAUD 316

Exercices d'application 316

Exercice de synthèse 321

Problèmes, Gilles BOUVENOT, Muriel VRA y et Patrick VILLANI 325

Corrigé des problèmes, Gilles BOUVENOT et Muriel VRAY 389