Les médicaments du système nerveux central

Sommaire et contenu du livre "Les médicaments du système nerveux central"

Table des matières


Comité éditorial 111

Liste des auteurs IV

Introduction V

Chapitre 1

Antiépileptiques
1.
Généralités 3

1.1.
Historique 3

1.2.
Classification des épilepsies .4

1.2.1.
Les crises généralisées .4

1.2.2.
Les crises partielles ou focales 5

1.3.
Étiologies des épilepsies 6

2.
Les antiépileptiques 8

2.1.
Historique 8

2.2.
Classification 9

2.3.
Phénobarbital et primidone 9

2.3.1.
Structure 9

2.3.2.
Voies d'accès 10

2.3.3.
Propriétés physico-chimiques 11

2.3.4.
Données spectrales 12

2.3.5.
Contrôle 13

2.4.
Phénytoïne et fosphénytoïne 15

2.4.1.
Structure 15

2.4.2.
Voies d'accès 15

2.4.3.
Propriétés physico-chimiques 16

2.4.4.
Données spectrales 17

2.4.5.
Contrôle 18

2.5.
Éthosuximide ..
2.5.1.
Structure 20

2.5.2.
Voie d'accès 20

2.5.3.
Propriétés physico-chimiques 20

2.5.4.
Données spectrales 21

2.5.5.
Contrôle 21

2.6.
Carbamazépine et oxcarbazépine 22

2.6.1.
Structure 22

2.6.2.
Voies d'accès 22

2.6.3.
Propriétés physico-chimiques 24

2.6.4.
Données spectrales 25

2.6.5.
Contrôle analytique de la carbamazépine 25

2.7.
Acide valproïque 26

2.7.1.
Structure 27

2.7.2.
Voie d'accès 27

2.7.3.
Propriétés physico-chimiques 27

2.7.4.
Données spectrales 27

2.7.5.
Contrôle 29

2.8.
Benzodiazépines: diazépam, clonazépam et c10bazam 29

2.9.
Vigabatrine 30

2.9.1.
Structure 30

2.9.2.
Voie d'accès 30

2.9.3.
Propriétés physico-chimiques 31

2.9.4.
Données spectrales 31

2.9.5.
Contrôle 31

2.10.
Gabapentine 32

2.10.1.
Structure 32

2.10.2.
Voies d'accès 32

2.10.3.
Propriétés physico-chimiques 32

2.10.4.
Données spectrales 32

2.11.
Lamotrigine 33

2.11.1.
Structure 33

2.11.2.
Voie d'accès 34

2.11.3.
Propriétés physico-chimiques 34

2.11.4.
Données spectrales 34

2.11.5.
Contrôle 35

2.12.
Felbamate 36

2.12.1.
Structure .36

2.12.2.
Voies d'accès 36

2.12.3.
Propriétés physico-chimiques 37

2.13.
Tiagabine 37

2.13.1.
Structure 37

2.13.2.
Voie d'accès 37

2.13.3.
Propriétés physico-chimiques 37

2.13.4.
Contrôle 38

2.14.
Topiramate 39

2.14.1.
Structure 39

2.14.2.
Voie d'accès 39

2.14.3.
Propriétés physico-chimiques 39

2.15.
Lévétiracétam 39

2.15.1.
Structure 39

2.15.2.
Voies d'accès .40

2.15.3.
Propriétés physico-chimiques .40

2.15.4.
Données spectrales .41

2.16.
Stiripentol .41

2.16.1.
Structure 41

2.16.2.
Voie d'accès 41

2.16.3.
Propriétés physico-chimiques .42

2.17.
Prégabaline .42

2.17.1.
Structure .42

2.17.2.
Voie d'accès .42

2.17.3.
Propriétés physico-chimiques .43

2.17.4.
Données spectrales .43

2.18.
Zonisamide 43

2.18.1.
Structure .43

2.18.2.
Voie d'accès .44

2.18.3.
Propriétés physico-chimiques 44

3.
Propriétés pharmacocinétiques .45

3.1.
Absorption .46

3.2.
Distribution .47

3.3.
Métabolisme et élimination .47

3.3.1.
Phénobarbital .48

3.3.2.
Primidone .48

3.3.3.
Phénytoïne et fosphénytoïne 49

3.3.4.
Éthosuximide 49

3.3.5.
Carbamazépine 50

3.3.6.
Oxcarbazépine 50

3.3.7.
Acide valproïque 51

3.3.8.
Benzodiazépines 52

3.3.9.
Vigabatrine 53

3.3.10.
Gabapentine 53

3.3.11.
Lamotrigine 53

3.3.12.
Tiagabine 53

3.3.13.
Topiramate 54

3.3.14.
Felbamate 54

3.3.15.
Lévétiracétam 54

3.3.16.
Stiripentol 55

3.3.17.
Prégabaline 55

3.3.18.
Zonisamide 55

4.
Propriétés pharmacologiques 56

4.1.
Modulation des canaux ioniques 56

4.1.1.
Canaux sodiques 56

4.1.2.
Canaux calciques 57

4.1.3.
Canaux potassiques 58

4.2.
Inhibition médiée par l'acide y-aminobutyrique 58

4.3.
Excitation médiée par le glutamate 60

4.4.
Molécules à modes d'action multiples 61

5.
Effets indésirables et précautions d'emploi 63

5.1.
Phénobarbital et primidone 63

5.2.
Phénytoïne et fosphénytoïne 65

5.3.
Éthosuximide 66

5.4.
Carbamazépine et oxcarbazépine 66

5.5.
Acide valproïque 66

5.6.
Benzodiazépines 66

5.7.
Vigabatrine 67

5.8.
Gabapentine 67

5.9.
Lamotrigine 67

5.10.
Tiagabine 67

5.11.
Topiramate 67

5.12.
Felbamate 68

5.13.
Lévétiracétam 68

5.14.
Stiripentol 68

5.15.
Prégabaline 68

5.16.
Zonisamide 68

6.
Interactions médicamenteuses 69

6.1.
Antiépileptique non inducteur et non inhibiteur enzymatique 69

6.2.
Antiépileptiques inhibiteurs enzymatiques 69

6.2.1.
Acide valproïque 69

6.2.2.
Stiripentol 69

6.3.
Antiépileptiques faiblement inducteurs enzymatiques 70

6.4.
Antiépileptiques inducteurs enzymatiques 70

6.4.1.
Interactions communes 70

6.4.2.
Interactions spécifiques 70

6.5.
Interactions entre antiépileptiques 71

7.
Contre-indications 72

7.1.
Réactions d'hypersensibilité 72

7.2.
Affections respiratoires 73

7.3.
Affections hépatiques 73

7.4.
Affections sanguines ou cardiovasculaires 73

7.5.
Troubles métaboliques 73

7.6.
Autres contre-indications 73

8.
Indications 73

8.1.
Stratégies thérapeutiques 75

8.2.
Mise en place du traitement 75

8.3.
Modification du traitement 78 ~
8.4.
Arrêt du traitement 78 3

8.5.
Populations particulières 78 ~
8.5.1. Utilisation chez la femme enceinte 78 0
:~
8.5.2.
Utilisation chez l'enfant 80 ~
8.5.3.
Utilisation chez les personnes âgées 80 g
8.5.4.
Utilisation chez l'insuffisant hépatique 81 .~
8.5.5.
Utilisation chez l'insuffisant rénal 81 ~
8.6.
Autres usages des antiépileptiques 81 '§..

8.6.1.
Convulsions fébriles 81 ~
8.6.2.
Psychiatrie 81 '*
8.6.3.
Douleur 82 .~
...J8.6.4. Divers 82 @
2.1.
Sumatriptan 104

2.2.
Naratriptan 105

2.3.
Zolmitriptan 105

3.
Caractéristiques physico-chimiques 106

3.1.
Caractères 106

3.2.
Données spectrales 107

3.2.1.
Spectres UV 107

3.2.2.
Spectres de RMN 'H 107

3.2.3.
Spectre de masse du sumatriptan 108

4.
Contrôle 108

4.1.
Identification 108

4.2.
Essai 109

4.3.
Dosage 109

4.4.
Conservation 110

5.
Données pharmacocinétiques 110

5.1.
Absorption 11 0
5.2.
Distribution 111

5.3.
Métabolisme et élimination 112

6.
Mécanisme d'action 113

7.
Indications 113

8.
Présentation, posologie, voies d'administration 113

9.
Effets indésirables 113

10.
Contre-indications -Précautions d'emploi 115

Bibliographie 116

Sous-chapitre 3

Alcaloïdes de l'ergot, dérivés hémisynthétiques et analogues structuraux
1.
Structure 118

1.1.
Nomenclature 118

1.2.
Biogenèse 119

1.3.
Sites potentiels de pharmacomodulation 121

1.4.
Conformation du cycle D 122

1.4.1.
Dérivés insaturés en 9,10 122

1.4.2.
Dérivés insaturés en 8,9 123

1.4.3.
Dérivés saturés en 9,10 123

2.
Voies d'accès 123

2.1.
Origine 123

2.2.
Hémisynthèses 124

2.2.1.
Stratégie générale 124

2.2.2.
Ajustements fonctionnels, procédés industriels 125

2.3.
Synthèses totales de dérivés de l'acide lysergique 128

2.3.1.
Fonctionnalisation de la position 4 de l'indole 128

2.3.2.
Réactions de cyclisation 129

2.3.3.
Synthèse de REBEK 130

2.4.
Le quinagolide 131

3.
Caractéristiques physico-chimiques 133

2.1.
Généralités 159

2.2.
Dommages provoqués par les espèces réactives oxygénées
(ERO) 160

2.2.1.
Altérations des lipides membranaires 160

2.2.2.
Altérations des protéines 160

2.2.3.
Oxydation des acides nucléiques 163

2.3.
Rôle des métaux 164

2.3.1.
Cuivre 164

2.3.2.
Fer 165

2.3.3.
Zinc 165

3.
Facteurs impliqués dans la neurodégénération 166

3.1.
Séquestration de facteurs indispensables à la viabilité
neuronale 166

3.2.
Dysfonctionnements mitochondriaux 167

3.2.1.
Altérations portant sur des enzymes mitochondriales 167

3.2.2.
Altérations impliquant les flux de calcium intracellulaires 167

3.3.
Neuro-inflammation et excitotoxicité 167

3.3.1.
Neuro-inflammation 167

3.3.2.
Excitotoxicité 168

3.4.
Induction d'un processus de mort cellulaire programmée 168

3.4.1.
Apoptose 168

3.4.2.
Nécrose 168

4.
Imagerie et maladies neurodégénératives 168

4.1.
Traceurs contenant du technétium 169

4.1.1.
Obtention du pertechnétate de sodium 169

4.1.2.
Utilisation des complexes de technétium-oxo 169

4.2.
Traceur biochimique: 18F-fludésoxyglucose 170

4.2.1.
Structure et voie d'accès 171

4.2.2.
Utilisation 171

4.3.
Autres traceurs en étude 171

4.3.1.
Maladie d'Alzheimer 171

4.3.2.
Maladie de Parkinson 173

Bibliographie 173

Chapitre 4

Médicaments utilisés dans la maladie d'Alzheimer et perspectives thérapeutiques
1.
Généralités sur la maladie d'Alzheimer 179

1.1.
Évolution clinique 179

1.2.
Aspects histologiques et biochimiques 180

1.2.1.
Plaques séniles 180

1.2.2.
Dégénérescences neurofibrillaires (DNF) 181

1.3.
Étiologie, facteurs de risque 181

1.3.1.
Formes familiales 182

1.3.2.
Formes sporadiques 182

1.4.
Stratégies thérapeutiques ' 182

2.
Anticholinestérasiques centraux 183

2.1.
Structures 183

2.2.
Voies d'accès 183

2.2.1.
Donépézil 183

2.2.2.
Galantamine (ou galanthamine) 185

2.2.3.
Rivastigmine 188

2.3.
Caractéristiques physico-chimiques 189

2.3.1.
Donépézil 189

2.3.2.
Galantamine 191

2.3.3.
Rivastigmine 191

2.4.
Mécanisme d'action 192

2.4.1.
Généralités sur les cholinestérases 192

2.4.2.
Mode d'action des inhibiteurs 193

2.5.
Propriétés pharmacocinétiques 195

2.5.1.
Absorption, distribution 195

2.5.2.
Métabolisme, élimination 196

2.6.
Présentations, posologie 197

2.7.
Effets indésirables 197

2.8.
Interactions médicamenteuses 198

2.8.1.
Interactions pharmacodynamiques 198

2.8.2.
Interactions pharmacocinétiques 198

3.
Antagoniste des récepteurs NMDA: mémantine 198

3.1.
Structure 199

3.2.
Voie d'accès 199

3.3.
Caractéristiques physico-chimiques 200

3.4.
Mécanisme d'action 201

3.4.1.
Action antagoniste à l'égard des récepteurs NMDA 201

3.4.2.
Inhibition de la protéolyse de Tau 201

3.4.3.
Inhibition de la production de A~ 202

3.5.
Données pharmacocinétiques 202

3.6.
Indications, posologie 202

3.7.
Effets indésirables et interactions médicamenteuses 202

4.
Approches antiamyloïdes 203

4.1.
Molécules ciblant les sécrétases 204

4.1.1.
Inhibiteurs de ~-sécrétase 204

4.1.2.
Inhibiteurs de y-sécrétase 205

4.1.3.
Modulateurs indirects de y-sécrétase 206

4.2.
Activateurs de l'élimination de A~ 207

4.3.
Modulateurs de la polymérisation de A~ 207

4.3.1.
Agents chélateurs de métaux 207

4.3.2.
Inhibiteurs de l'agrégation du peptide amyloïde 209

5.
Approches ciblant la protéine Tau 210

5.1.
Modulation de la phosphorylation 211

5.1.1.
Inhibiteurs de GSK-3~ 211

5.1.2.
Inhibiteurs directs ou indirects de Cdk5 211

5.2.
Inhibition de l'agrégation 213

5.3.
Stimulation de l'élimination cellulaire de Tau 214

5.3.1.
Activation de la dégradation protéasomique 214

5.3.2.
Activation de la voie macro-autophagique 214

6.
Approches thérapeutiques diverses 214

6.1.
Immunothérapie 214

6.1.1.
Immunothérapie anti-Ap active 214

6.1.2.
Immunothérapie anti-Ap passive 215

6.2.
Agonistes des récepteurs PPAR-y 215

6.3.
Agonistes muscariniques 216

6.4.
Statines 217

6.5.
Antagoniste sérotoninergique 5-HT6...••••.....•....•••....•••217
6.6.
Modulateurs de GTPases Rho 217

Bibliographie 218

Chapitre 5

Traitement de la maladie de Parkinson
1.
Historique 223

2.
Dopathérapie 225

2.1.
Structure 226

2.1.1.
Lévodopa 226

2.1.2.
Carbidopa 226

2.1.3.
Bensérazide 226

2.2.
Voies d'accès 226

2.2.1.
Lévodopa 226

2.2.2.
Carbidopa 229

2.2.3.
Bensérazide 230

2.3.
Caractéristiques physico-chimiques et contrôle analytique 230

2.3.1.
Lévodopa 230

2.3.2.
Carbidopa 234

2.3.3.
Bensérazide 235

2.4.
Données pharmacocinétiques 237

2.4.1.
Lévodopa 237

2.4.2.
Association avec la carbidopa 238

2.4.3.
Association avec le bensérazide 240

2.5.
Indications 240

2.6.
Contre-indications 241

2.7.
Présentations, posologie et conduite du traitement 241

2.8.
Effets indésirables 242 :0;
2.9.
Surdosage 243 '0 §
2.10.
Précautions d'emploi 243 ~
2.11.
Interactions 244 ~.'
2.
11.1. Interactions médicamenteuses 244 3

''
2.11.2.
Grossesse, allaitement 244 g
2.11.3.
Interactions alimentaires , 244 .~
3.
Inhibiteurs de la catéchol-O-méthyltransférase 245 gëi
3.1.
Entacapone 245 -§.
3.1.1.
Structure 245 ~ ''
3.1.2.
Voie d'accès 246 -*
3.1.3.
Caractéristiques physico-chimiques 246 .~
3.1.4.
Contrôle analytique 247 @

Première partie
Neurologie
9. Autres traitements de l'épilepsie 82

9.1. Chirurgie 82

9.2. Corticothérapie 82

9.3. Régime cétogène 82

9.4. Stimulation du nerf vague 83

10. Concl usion 83

11. Perspectives 83

11.1. Analogues structuraux d'antiépileptiques connus 83

11.1.1. Brivaracétam et sélétracétam 84

11.1.2. Acétate d'eslicarbazépine 84

11.1.3. Fluorofelbamate 85

11.1.4. Valrocémide 85

11.1.5. JZP-4 85

11.2. Antiépileptiques originaux 85

11.2.1. Lacosamide 85

11.2.2. Rétigabine 86

11.2.3. Rufinamide 87

11.2.4. Ganaxolone 87

11.2.5. Talampanel 87

11.2.6. Losigamone 88

11.2.7. Carisbamate 88
Bibliographie 88

Chapitre 2

Médicaments antimigraineux
Sous-chapitre 1

Bref rappel sur la migraine et son traitement médicamenteux
1. Physiopathologie 93

2. Prévention et traitement de la migraine 94

2.1. La crise migraineuse 95

2.2. Le traitement de fond 95

2.2.1. Bêtabloquants 95

2.2.2. Antidépresseurs 95

:0;
~ 2.2.3. Antiépi leptiques 95
~ 2.2.4. Autres molécules utilisables 96

'
~ 3. Perspectives 98
.~ 3.1. Traitement de la crise migraineuse 98

s
~ 3.2. Traitement de fond 100
~ o Bibliographie 100

.0.
o
'
.c '5 o Sous-chapitre 2

0.
''
1

..J Triptans
Qi
''
.~ 1. Structure -nomenclature 102

..J
@ 2. Voies d'accès 104

3.1. Caractères 133

3.2. Données spectrales 135

3.2.1. Spectres UV 135

3.2.2. Spectres IR 135

3.2.3. Spectres de RMN 135

3.2.4. Spectres de masse 137

3.3. Propriétés chimiques 138

4. Contrôle 139

4.1. Identification 139

4.2. Essai 140

4.3. Dosages 141

5. Données pharmacocinétiques 142

5.1. Absorption 142

5.2. Biodisponibilité et métabolisme 143

5.3. Exemple de biotransformations 144

5.4. Élimination 145

5.5. Passage dans la circulation placentaire 145

6. Propriétés pharmacologiques 145

7. Mécanisme d'action 145

7.1. Action sur les récepteurs adrénergiques 145

7.2. Action sur les récepteurs sérotoninergiques 146

7.3. Action sur les récepteurs dopaminergiques 147

7.4. Autres activités pharmacologiques 147

7.4.1. Effet antioxydant 147

7.4.2. Effet neuroprotecteur 148

7.4.3. Effet sur le récepteur Hl de l'histamine 148

7.4.4. Effet sur le métabolisme des glucides 148

8. Indications 148

8.1. Médicaments à action utérotonique 148

8.2. Médicaments agissant sur la migraine 148

8.3. Médicaments agissant sur les troubles cognitifs et sensoriels
des sujets âgés 149

8.4. Médicaments agissant sur la sécrétion de prolactine 149

8.5. Maladie de Parkinson 149

9. Présentation et posologie 149
Bibliographie 152

:0;
'tl
C
~
Chapitre 3

''
'
'
~
(; Maladies neurodégénératives d'origine centrale: généralités
:;

5c 1. Modifications conformationnelles de protéines 155

Q)
'5. 1.1. Hypothèses physiopathologiques 155

o
' 1.1.1. Dysfonctionnement du système ubiquitine-protéasome
o
o (UPS) 156

0­
'
..J

'*1 1.1.3. Surexpression de protéines auxiliaires 157

~ 1.2. Classification de quelques pathologies 158

..J
:[j 2. Implication du stress oxydant 159

3.1.5. Données pharmacocinétiques
3.1.6. Activité pharmacologique
3.1.7. Indications
3.1.8. Contre-indications
3.1.9. Effets indésirables
3.1.10. Interactions médicamenteuses et autres formes d'interactions
3.1.11. Posologie, mode d'administration, présentations
3.2. Tolcapone .,
3.2.1. Structure
3.2.2. Caractéristiques physico-chimiques
3.2.3. Données pharmacocinétiques
3.2.4. Propriétés pharmacologiques
3.2.5. Indications
3.2.6. Contre-indications
3.2.7. Posologie, présentation
3.2.8. Effets indésirables
4. Inhibiteurs de la monoamine oxydase B
4.1. Sélégiline
4.1.1. Structure
4.1.2. Voies d'accès
4.1.3. Caractéristiques physico-chimiques
4.1.4. Contrôle analytique
4.1.5. Données pharmacocinétiques
4.1.6. Propriétés pharmacologiques
4.1.7. Indications
4.1.8. Effets indésirables
4.1.9. Interactions médicamenteuses
4.1.10. Posologie, présentation
4.2. Rasagiline
4.2.1. Structure
4.2.2. Mode d'obtention
4.2.3. Caractéristiques physico-chimiques
4.2.4. Données pharmacocinétiques
4.2.5. Propriétés pharmacologiques
4.2.6. Indications :0; 4.2.7. Effets indésirables
u
c
4.2.8. Interactions médicamenteuses '' 4.3. Lazabémide
~
'
'
~ 4.3.1. Caractéristiques physico-chimiques :;Ci 4.3.2. Propriétés pharmacologiques
''
c 5. Agonistes dopaminergiques
0
c
'ô.'5.1. Apomorphine (chlorhydrate d')
(J
0 5.1.1. Structure
0
ë
<=
0-5.1.2. Voie d'accès ' --'''1 5.1.3. Caractéristiques physico-chimiques ,.Q;5.1.4. Contrôle analytique 'ô>5.1.5. Données pharmacocinétiques
--'''
@ 5.1.6. Propriétés pharmacologiques, indications
247
248
248
248
248

249
249
249
249
250
250
250
251
251
251
251
251
252
252
252
254
254
255
256
256
256
257
257
257
257
258
258
260
260
261
261
262
262
262
262
263
263
263
263
264
265
266
266

5.1.7. Posologie, Présentation 266
5.1.8. Contre-indications 267
5.1.9. Effets indésirables 267
5.2. Ergolines 267
5.2.1. Données pharmacocinétiques 267
5.2.2. Propriétés pharmacologiques 268
5.2.3. Effets indésirables 269
5.2.4. Présentation, posologie, mode d'administration 270
5.3. Ropinirole 270
5.3.1. Structure 270
5.3.2. Voies d'accès 271
5.3.3. Caractéristiques physico-chimiques 274
5.3.4. Contrôle analytique 274
5.3.5. Données pharmacocinétiques 275
5.3.6. Propriétés pharmacologiques, indications 277
5.3.7. Effets indésirables 277
5.3.8. Présentation, posologie, mode d'administration 277
5.3.9. Interactions médicamenteuses 277
5.4. Pramipexole 278
5.4.1. Structure 278
5.4.2. Voies d'accès 278
5.4.3. Caractéristiques physico-chimiques 278
5.4.4. Données pharmacocinétiques 279
5.4.5. Propriétés pharmacologiques, indications 279
5.4.6. Posologie, présentation 280
5.4.7. Effets indésirables 280
5.4.8. Précautions d'emploi 281
5.5. Piribédil 281
5.5.1. Structure 281




5.5.2. Voie d'accès 281
5.5.3. Caractères 281
5.5.4. Données pharmacocinétiques 282
5.5.5. Indications 282
5.5.6. Posologie, présentation, mode d'administration 282
5.5.7. Effets indésirables 282
5.6. Amantadine 283 :ai
5.6.1. Structure 283 ~
:>
5.6.2. Voie d'accès 283 ~



5.6.3. Caractéristiques physico-chimiques 283 i
5.6.4. Contrôle analytique 285 ~
co

5.6.5. Données pharmacocinétiques 286 5
c:

5.6.6. Propriétés pharmacologiques, indications 286 .~
5.6.7. Posologie et mode d'administration 287 §
ë

5.6.8. Contre-indications 287 -a.
5.6.9. Effets indésirables 287 ~

5.6.10. Interactions médicamenteuses 287 .*
5.6.11. Mises en garde et précautions d'emploi 288 '~
5.6.12. Perspectives 288 ;g
6. Anticholinergiques 289
6.1. Trihexyphénidyle (chlorhydrate de) 289
6.1.1. Structure 289
6.1.2. Voie d'accès 289
6.1.3. Caractéristiques physico-chimiques 290
6.1.4. Contrôle analytique 291
6.2. Bipéridène (chlorhydrate de) 291
6.2.1. Structure -Nomenclature 291
6.2.2. Voie d'accès 292
6.2.3. Caractéristiques physico-chimiques 292
6.2.4. Contrôle analytique 292
6.3. Tropatépine (chlorhydrate de) 293
6.3.1. Structure 293
6.3.2. Voie d'accès 294
6.3.3. Caractéristiques physico-chimiques 294
6.4. Utilisation thérapeutique des anticholinergiques 294
6.4.1. Données pharmacocinétiques 294
6.4.2. Indications 294
6.4.3. Contre-indications 295
6.4.4. Effets indésirables, précautions d'emploi 295
6.4.5. Présentations, posologie 295
7. Stratégie thérapeutique 295
8. Perspectives 297
8.1. Traitements médicamenteux 297
8.1.1. Dopathérapie 297
8.1.2. IMAO 297
8.1.3. Agonistes dopaminergiques 298
8.1.4. Antagonistes du récepteur A2A de l'adénosine 299
8.1.5. Agents sérotoninergiques 302
8.1.6. Médicaments à visée cholinergique 302
8.1.7. Opioïdes 303
8.1.8. Stimulants de l'activité motrice 303
8.1.9. Antagonistes aradrénergiques .304
8.1.10. Autres substances .304
8.1.11. Neuroprotecteurs potentiels 305
8.2. Traitements chirurgicaux 307
8.2.1. Techniques lésionnelles 308
8.2.2. Stimulation cérébrale profonde 308
8.2.3. Techniques de thérapie cellulaire et de thérapie génique 309 Annexes .310 Bibliographie .317
Chapitre 6
Approches thérapeutiques de la sclérose latérale amyotrophique (SLA)
1. Généralités sur la SLA 323
1.1. Étiologie 324
1.1.1. Formes à transmission autosomique dominante 324
1.1.2. Formes sans transmission héréditaire 324
1.2. Hypothèses physiopathologiques 324
1.2.1. Neurodégénérescence excitotoxique 324
1.2.2. Stress oxydant 326
1.2.3. Perturbations mitochondriales 327
1.2.4. Anomalies du transport axonal. 327
1.2.5. Production musculaire de protéine Nogo-A 328
2. Traitement de la SLA : riluzole 328
2.1. Structure 328
2.2. Voie d'accès 329
2.3. Caractéristiques physico-chimiques 330
2.3.1. Basicité 331
2.3.2. Propriétés liées à la trifluoration 331
2.4. Contrôle 332
2.4.1. Identification 332
2.4.2. Essai 332
2.4.3. Dosage 332
2.5. Données pharmacocinétiques 332
2.5.1. 2.5.1. Absorption 333
2.5.2. Distribution 333
2.5.3. Métabolisme 333
2.5.4. Élimination 334
2.6. Mécanisme d'action 334
2.7. Indication, présentation, posologie .334
2.7.1. Indication principale 334
2.7.2. Autres indications potentielles .334
2.8. Effets indésirables 334
2.9. Contre-indications -Précautions d'emploi 335
2.10. Interactions médicamenteuses 335
3. Approches thérapeutiques de la SLA en étude 335
3.1. Analogues du riluzole 335
3.2. Autres stratégies antiglutamatergiques 336
3.2.1. Antagonistes des récepteurs NMDA 336
3.2.2. Antiépileptiques à composante antiglutamatergique 336
3.2.3. Modulateurs du transporteur astrocytaire du glutamate 336
3.3. Modulateurs de la perméabilité mitochondriale 337 ~
3.4. Facteurs de croissance 337 §
;;;
3.5. Stratégies anti-oxydantes ou anti-inflammatoires 338 ~
-(1)
4. Conclusion 338 'g Bibliographie 338 ~
c
o
c
Q)
'êi
o
Chapitre 7 o
u '6
a.
Approches thérapeutiques de la sclérose en plaques (SEP) .c
...J
''
1
1. Généralités sur la sclérose en plaques 341 .~
1.1. Aspectscliniques 341 .~
1.2. Aspects étiopathogéniques 342 ~
1.2.1. Étiologie, facteurs de risque .342
1.2.2. Mécanismes physiopathologiques 343
2. Médicaments utilisés dans la SEP 346
2.1. Glucocorticoïdes 346
2.2. Antispastiques 346
2.2.1. Baclofène 346
2.2.2. Autres antispastiques .349
2.3. Modulateurs de l'immunité 349
2.3.1. Interférons ~ 351
2.3.2. Acétate de glatiramère (Copaxone) 352
2.3.3. Anticorps monoclonaux .354
2.3.4. Agents cytostatiques .355
2.4. Composés en cours d'étude et/ou de développement 357
2.4.1. Mycophénolate mofétil 357
2.4.2. Autres immunomodulateurs 358
2.4.3. Fingolimod (FTY-720) 359
2.4.4. Autres approches 361 Bibliographie 363
Deuxième partie
Psychiatrie
Chapitre 8
Quelques cibles biologiques pour de nouveaux traitements médicamenteux en thérapeutique psychiatrique
1. Plasticité de la cellule nerveuse 370
1.1. Facteurs physiologiques et environnementaux impliqués dans l'homéostasie de la plasticité neuronale 370
1.1.1. Facteurs extrinsèques .370
1.1.2. Facteurs intrinsèques 372
1.2. Facteurs susceptibles d'améliorer la plasticité neuronale 373
1.3. Neurogenèse 373
2. Relations interneuronales et contrôle des voies de stimulation 373
2.1. Système glutamatergique 374
2.1.1. Le récepteur NMDA: fonctionnement et différents types d'antagonistes 375
2.1.2. Agonistes et antagonistes des récepteurs mGlu2/3 376
2.1.3. Modulateurs des récepteurs mGlus 377
2.1.4. Inhibiteurs de la NAAGP 377
2.1.5. Canaux sodiques .379
2.1.6. Récepteurs muscariniques et NMDA 379
2.1.7. Système purinergique et glutamate 379
2.1.8. Transporteurs des aminoacides excitateurs 379
2.2. Contrôle des voies dopaminergiques 380
2.2.1. Canaux calciques 380
2.2.2. Antagonistes des récepteurs des tachykinines 380
2.2.3. Récepteurs muscariniques et voies dopaminergiques 381
2.2.4. Récepteurs A2A de l'adénosine et voies dopaminergiques .382
2.3. Contrôle de la voie sérotoninergique 382
2.3.1. Antagoniste du système galaninergique 382
2.3.2. Métabolisme du tryptophane : 383
2.4. Hétérodimérisation de récepteurs couplés
aux protéines G

2.5. Modulation des interactions entre récepteurs et kinases 384
3. Activité cellulaire 384
3.1. Seconds messagers et système nerveux central 385
3.1.1. Phosphodiestérases et SNC 385
3.1.2. Propriétés pharmacologiques des inhibiteurs des PDE 385
3.2. Voies de signalisation de la cellule nerveuse 388
3.2.1. Voies impliquant des récepteurs à activité tyrosine kinase 388
3.2.2. Voies impliquant des RCPG 388
3.2.3. Voies impliquant les protéines Wnt 389 Bibliographie 389
Sous-partie 1
Médicaments à composante sédative (psycholeptiques)
Chapitre 9
Benzodiazépines: aspects physico-chimiques
1. Structure 396
2. Voies d'accès 399
2.1. Série des 1A-benzodiazépines 399
2.1.1. N-oxyde de lA-benzodiazépine .401
2.1.2. Préparation des 1A-benzodiazépin-2-ones et dérivés .401
2.1.3. Préparation des triazolo-l A-benzodiazépines .407
2.1.4. Préparation des imidazolo-l A-benzodiazépines .408
2.1.5. Préparation des oxazolo-et oxazino-l A-benzodiazépines .408 :<;
2.2. Synthèse de 1,4-benzodiazépines sur support solide 410 §
2.3. Préparation des 1,S-benzodiazépines 41 a ~
2.4. Préparation des 2,3-benzodiazépines .412 :~
3. Caractéristiques physico-chimiques .412 ~ ''
3.1. Caractères 412 g
c:
3.2. Propriétés chimiques 416 .~
3.2.1. Photodégradation .416
~
3.2.2. Décomposition hydrolytique 417 -a.
3.2.3. Caractère acido-basique .418 ~
4. Contrôle .419 .*
4.1. Identification 419 .~
4.2. Essai 419 ~
4.3. Dosage .420
5. Relations structure-activité .420
5.1. Substituants portés par le noyau A .421
5.2. Substituants portés par le cycle B .421
5.3. Nature du cycle C .422
5.4. Cas des dérivés tricycliques .422
6. Propriétés pharmacocinétiques et pharmacologiques .424 Bibliographie .425
Chapitre 10
Hypnotiques et sédatifs
1. Généralités .427
1.1. Neurophysiologie du sommeil .427
1.2. Les insomnies .428
1.3. Classification .428
2. Barbituriques .429
2.1. Historique .429
2.2. Relations structure-activité .430
2.2.1. Caractère acide .430
2.2.2. Lipophilie .431
2.3. Mode d'action .432
3. Composés halogénés : hydrate de chloral .432
3.1. Structure et propriétés physico-chimiques .432
3.2. Utilisation thérapeutique .433
4. Benzodiazépines (BZD) .433
4.1. Benzodiazépines sédatives ou hypnotiques .433
4.2. Voies d'accès .434
4.3. Caractéristiques physico-chimiques et contrôle .434
4.4. Données pharmacocinétiques .435
4.4.1. Absorption .435
4.4.2. Distribution .435
4.4.3. Métabolisme .435
4.4.4. Élimination .437
4.5. Propriétés pharmacologiques .438
4.5.1. Rappels sur les récepteurs GABA .438
4.5.2. Mécanisme d'action des BZD et composés apparentés .438
4.6. Indications, présentation, posologie .439
4.7. Effets indésirables 439
4.8. Contre-indications et précautions d'emploi 441
4.9. Interactions médicamenteuses 441
5. Hétérocycles apparentés aux benzodiazépines 442
5.1. Pipéridinediones, clométhiazole 442
5.2. Pyrrolopyrazinones (ou cyclopyrrolones) : zopiclone et eszopiclone 443
5.2.1. Structure 443
5.2.2. Voies d'accès 444
5.2.3. Caractéristiques physico-chimiques et contrôle .445
5.2.4. Données pharmacocinétiques et métabolisme 445
5.2.5. Propriétés pharmacologiques et mécanisme d'action 446
5.2.6. Présentation, posologie, indications 447
5.2.7. Effets indésirables et contre-indications 447
5.3. Imidazopyridines: zolpidem 447
5.3.1. Structure 447
5.3.2. Voie d'accès .447
5.3.3. Caractéristiques physico-chimiques et contrôle .448
5.3.4. Données pharmacocinétiques et métabolisme .449
5.3.5. Propriétés pharmacologiques et mécanisme d'action .449
5.3.6. Présentation, posologie, indications .450
5.3.7. Effets indésirables, interactions et contre-indications .450
5.4. Pyrazolopyrimidines: zaléplon .450
5.4.1. Structure .450
5.4.2. Voie d'accès .450
5.4.3. Caractéristiques physico-chimiques et contrôle .451
5.4.4. Données pharmacocinétiques et métabolisme .451
5.4.5. Propriétés pharmacologiques et mécanisme d'action .452
5.4.6. Présentation, posologie, indications .452
5.4.7. Effets indésirables, interactions et contre-indications .452
6. Antihistaminiques sédatifs ou hypnotiques .452
6.1. Phénothiazines hypnosédatives .453
6.1.1. Structures .453
6.1.2. Voie d'accès .454
6.1.3. Caractéristiques physico-chimiques et contrôle (chlorhydrate de prométhazine) .454
6.1.4. Données pharmacocinétiques .455
6.1.5. Propriétés pharmacologiques et mécanisme d'action .455
6.1.6. Présentation, posologie, indications .456
6.1.7. Effets indésirables, interactions et contre-indications .457
6.2. Éther du benzhydrol : doxylamine .457
6.2.1. Structure .457
6.2.2. Voie d'accès .457
6.2.3. Caractéristiques physico-chimiques et contrôle .458
6.2.4. Données pharmacocinétiques et métabolisme .458
6.2.5. Propriétés pharmacologiques et mécanisme d'action .458 :Q;
6.2.6. Présentation, posologie, indications 459 §
6.2.7. Effets indésirables, interactions médicamenteuses ~ et contre-indications .459 ~
6.3. Dérivé pipérazinique : niaprazine 459 ~
''
6.3.1. Structure 459 §
c
6.3.2. Voie d'accès 459 .~
6.3.3. Données pharmacocinétiques 459 g
6.3.4. Présentation, posologie, indications .459 i
6.3.5. Effets indésirables, interactions médicamenteuses ~
et contre-indications 460 '*
7. Produits en développement .460 .~
7.1. Modulateurs GABAergiques 460 ~
7.2. Composés mélatoninergiques et ligands des récepteurs des orexines .462
7.3. Modulateurs des récepteurs de la sérotonine 462
7.4. Modulateurs des récepteurs histaminergiques .463 Conclusions -Perspectives .464 Bibliographie .465
Chapitre 11
Médicaments du cycle circadien et avancées thérapeutiques
1. Éléments de physiologie du système circadien 467
1.1. Mécanismes centraux de synchronisation 467
1.2. Mécanismes de synchronisation des organes périphériques .469
2. Intérêt thérapeutique de modulateurs du rythme circadien 469
3. Mélatonine et médicaments mélatoninergiques .469
3.1. La mélatonine 469
3.2. Physico-chimie de la mélatonine 470
3.3. Biosynthèse, récepteurs et propriétés pharmacologiques de la mélatonine 470
3.4. Mélatonine et agonistes mélatoninergiques en thérapeutique 473
3.5. Autres cibles thérapeutiques potentielles des agonistes mélatoninergiques 475
4. Orexines. Agonistes et antagonistes des récepteurs des orexines 476
5. Agonistes et antagonistes des récepteurs H3.......................•.478

5.1. Éléments de pharmacologie. Implications thérapeutiques des récepteurs H3.....•.............478
5.2. Agonistes des récepteurs H3 478
5.3. Antagonistes et agonistes inverses 479 Conclusion 479 Bibliographie 480
Chapitre 12
Anxiolytiques
1. Benzodiazépines 484
1.1. Benzodiazépines anxiolytiques utilisées en thérapeutique 484
1.2. Voies d'accès 485
1.3. Caractéristiques physico-chimiques et contrôle 485
1.4. Données pharmacocinétiques 485
1.4.1. Absorption 485
1.4.2. Distribution .485
1.4.3. Métabolisme 485
1.4.4. Élimination 487
1.5. Propriétés pharmacologiques des benzodiazépines .487
1.6. Indications, présentation, posologie 487
1.7. Effets indésirables 488
1.8. Contre-indications et précautions d'emploi .489
1.9. Interactions médicamenteuses .489
2. Méprobamate .490
2.1. Structure .490
2.2. Voie d'accès .490
2.3. Caractéristiques physico-chimiques et contrôle .490
2.3.1. Caractères .490
2.3.2. Identification .491
2.3.3. Dosage .491
2.4. Données pharmacocinétiques .491
2.5. Propriétés pharmacologiques .491
2.6. Indications, présentation, posologie .491
2.7. Effets indésirables .492
2.8. Contre-indications et précautions d'emploi .492
2.9. Interactions médicamenteuses .492
3. Hydroxyzine .492
3.1. Structure .492
3.2. Voies d'accès .493
3.3. Caractéristiques physico-chimiques et contrôle .493
3.3.1. Caractères .493
3.3.2. Identification .494
3.3.3. Pureté -Dosage .494
3.4. Données pharmacocinétiques .495
3.5. Propriétés pharmacologiques .495
3.6. Indications, présentation, posologie .495
3.7. Effets indésirables .495
3.8. Contre-indications et précautions d'emploi .496
3.9. Interactions médicamenteuses .496
4. Buspirone .496
4.1. Structure .496
4.2. Voies d'accès .496
4.3. Caractéristiques physico-chimiques et contrôle .496
4.3.1. Caractères .497
4.3.2. Identification .497
4.3.3. Dosage .497
4.4. Données pharmacocinétiques .497
4.5. Propriétés pharmacologiques .498
4.6. Indications, présentation, posologie .498
4.7. Effets indésirables .498
4.8. Contre-indications et précautions d'emploi .499
5. Autres composés anxiolytiques .499
5.1. Structures .499
5.1.1. Captodiame (Covatine) .499
5.1.2. Étifoxine (Stresam) .499
5.2. Propriétés pharmacologiques 500
5.2.1. Captodiame 500
5.2.2. Étifoxine 500
5.3. Indications, présentation, posologie 500
5.3.1. Captodiame 500
5.3.2. Étifoxine 500
5.4. Effets indésirables 500
5.4.1. Captodiame 500
5.4.2. Étifoxine 500
5.5. Contre-indications et précautions d'emploi 500
5.5.1. Captodiame 500
5.5.2. Étifoxine 500 Bibliographie 501
Chapitre 13
Neuroleptiques et antipsychotiques
1. Historique 503
1.1. Composés tricycliques 503
1.2. Neuroleptiques pipéridiniques de la famille des butyrophénones 506
1.3. Orthopramides dérivant du procaïnamide 508
2. Structure, nomenclature 509
2.1. Dérivés tricycliques 509
2.1.1. Phénothiazines et thioxanthènes 509
2.1.2. Composés comportant un cycle heptagonal. 511
2.2. Dérivés de l'halopéridol pipéridinés et pipéraziné (aripiprazole) 512
2.3. Benzamides 513
3. Voies d'accès 513
3.1. Préparation des phénothiazines N-substituées 513
3.1.1. Préparation des phénothiazines 514
3.1.2. Introduction des chaînes aminées 516
3.2. Préparation des thioxanthènes 518
3.2.1. Synthèse de la thioxanthone 518
3.2.2. Introduction de la chaîne aminée; exemple du flupentixol 519
3.3. Préparation des dérivés comportant un cycle heptagonal. 520
3.4. Préparation des dérivés de la fluorobutyrophénone 522
3.4.1. Synthèse historique de l'halopéridol 523
3.4.2. Synthèses industrielles à partir de dérivés de la pipéridin-4-one 523
3.4.3. Synthèse de la rispéridone et de l'aripiprazole 524
3.5. Synthèse des orthopramides 526
4. Caractéristiques physico-chimiques 528
4.1. Caractères 528
4.1.1. Caractères généraux 528
4.1.2. Stabilité, oxydation 531
4.2. Données spectrales 532
4.2.1. Spectres UV 532
4.2.2. Spectres IR 534
4.2.3. Spectres de RMN 535
4.2.4. Spectres de masse 536
5. Contrôle 537
5.1. Identification 537
5.2. Dosage 539
5.3. Essai 1)40
5.4. Substances apparentées 541
6. Données pharmacocinétiques 544
6.1. Phénothiazines 544
6.2. Thioxanthènes 545
6.3. Composés tricycliques analogues de la c1ozapine 546
6.4. Halopéridol, rispéridone et analogues. Aripiprazole 547
6.5. Orthopramides 549
7. Propriétés pharmacologiques 550
7.1. Brefs rappels sur les psychoses 550
7.2. Classification des neuroleptiques 552
7.3. Effet antipsychotique ou sédatif 553
7.4. Antipsychotiques atypiques 553
8. Mode d'action 553
8.1. Les voies dopaminergiques 554
8.2. Interactions avec les autres systèmes de neurotransmission 555
8.2.1. Système glutamatergique 556
8.2.2. Effets sérotoninergiques 556
8.2.3. Effets anticholinergiques 557
8.3. Conclusion 557
9. Indications 558
10. Présentations et posologie 558
11. Effets indésirables 561
11.1. Accidents aigus 561
11.2. Effets secondaires immédiats 561
11.3. Effets à long terme 561
11.3.1. Dyskinésies tardives 562
11.3.2. Troubles métaboliques 562
12. Contre-indications et précautions d'emploi 562
13. 1nteractions médicamenteuses 563
14. Perspectives 563
14.1. Molécules en cours d'études cliniques ou d'agrément 564
14.1.1. Molécules agissant sur la balance 5-HT2A/D2 564
14.1.2. Molécules à effets adjuvants 566
14.1.3. Voies nouvelles 567
14.2. Conclusion 569 Bibliographie 570
~
-0
c:
:0
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.,
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..,
Sous-partie 2 .'!!
o
..
Médicaments stimulants du psychisme '5c: (psychoanaleptiques) .,c:o
Ci
o
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Chapitre 14 ëo
.c
a.
..
1
Antidépresseurs ...J
Qi
'in
1. Généralités 578 .~
1.1. Classification des troubles affectifs 578 ~
1.2. Bases moléculaires de la dépression 579
1.2.1. Théories monoaminergiques 579
1.2.2. Hypothèse de l'altération de la trophicité neuronale 579
1.2.3. Théorie tachykinergique de la dépression 580
1.2.4. Théorie corticoïde de la dépression 580
1.3. Classification des antidépresseurs 580
2. Inhibiteurs des monoamine oxydases (IMAO) 581
2.1. Structure et nomenclature 582
2.2. Voies d'accès 582
2.2.1. Iproniazide 582
2.2.2. Moclobémide 583
2.3. Caractéristiques physico-chimiques 584
2.3.1. Iproniazide 584
2.3.2. Moclobémide 585
3. Antidépresseurs tricycliques (ATC) 586
3.1. Structure et nomenclature 586
3.2. Voies d'accès 589
3.2.1. Série de l'imipramine 589
3.2.2. Série de l'amitriptyline et analogues 592
3.3. Caractéristiques physico-chimiques 594
3.3.1. Propriétés basiques 594
3.3.2. Lipophilie 594
3.3.3. Réactions d'oxydation 594
3.3.4. Données spectrales 596
3.4. Contrôle 597
3.4.1. Identification 598
3.4.2. Essai 598
3.4.3. Dosage 599
4. Autres composés apparentés aux antidépresseurs tricycliques 600
4.1. Structure et nomenclature 600
4.2. Voies d'accès 600
4.2.1. Maprotiline 600
4.2.2. Amoxapine 602
4.2.3. Tianeptine sodique 602
4.3. Caractéristiques physico-chimiques 604
4.3.1. Caractères 604
4.3.2. Données spectrales 604
4.4. Contrôle 605
4.4.1. Maprotiline 605
4.4.2. Amoxapine 607
4.4.3. Tianeptine 607
5. Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) 608
5.1. Structure 609
5.2. Voies d'accès 610
5.2.1. Fluoxétine 610
5.2.2. Paroxétine 611
5.2.3. Sertraline 613
5.2.4. Fluvoxamine 614
5.2.5. Citalopram et escitalopram 614
5.3. Caractéristiques physico-chimiques 616

5.3.1. Caractères 616

5.3.2. Données spectrales 618

5.4. Contrôle 620

5.4.1. Fluoxétine 620

5.4.2. Paroxétine 621

5.4.3. Chlorhydrate de sertraline 623

5.4.4. Maléate de fluvoxamine 624

6. Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline
(IRSNA) 625

6.1. Structure 625

6.2. Voies d'accès 626

6.2.1. Venlafaxine 626

6.2.2. Milnacipran 628

6.2.3. Duloxétine 630

6.3. Caractéristiques physico-chimiques 632

6.3.1. Caractères 632

6.3.2. Spectres de RMN 632

6.4. Contrôle du chlorhydrate de venlafaxine 633

6.4.1. Identification 633

6.4.2. Essai 633

6.4.3. Dosage 634

7. Antagonistes noradrénergiques et sérotoninergiques spécifiques
(ANASS) 634

7.1. Structure 634

7.2. Voies d'accès 635

7.2.1. Miansérine 635

7.2.2. Mirtazapine 635

7.3. Caractéristiques physico-chimiques 636

7.3.1. Caractères 636

7.3.2. Données RMN 637

7.4. Contrôle 638

7.4.1. Miansérine 638

7.4.2. Mirtazapine 638

8. Données pharmacocinétiques 639

8.1. IMAO 639

:d)
8.1.1. Iproniazide 639 ~
'
8.1.2. Moclobémide 639 ~
8.2. ATC 640 ~
8.2.1. Absorption 641 ~
8.2.2. Distribution tissulaire 641 §
8.2.3. Métabolisme 642 ~
ëi
8.2.4. Élimination 642 i

8.3. Composés apparentés aux ATC 642 ~
8.3.1. Maprotiline 642 ~
1

8.3.2. Amoxapine 643 .~
8.3.3. Tianeptine ' 643 .~
8.4. ISRS 644 ~
8.4.1. Absorption, distribution 644
8.4.2. Métabolisme et élimination 644
8.5. IRSNA 648
8.5.1. Venlafaxine 648
8.5.2. lVIilnacipran 649
8.5.3. Duloxétine 649
8.6. ANASS 650
9. Mécanisme d'action 651
9.1. Cibles primaires 652
9.2. Processus neuroadaptatifs 653
9.2.1. Interaction avec des boucles de rétrocontrôles 653
9.2.2. Stimulation de la transcription génique 653
10. Propriétés pharmacologiques 654
10.1. Antidépresseurs tricycliques (ATC) et apparentés 654
10.2. Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (/SRS) 655
10.2.1. Propriétés générales 655
10.2.2. Cas de l'escitalopram 656
10.3. Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSNA) 657
10.4. Antagonistes noradrénergiques et sérotoninergiques spécifiques (ANASS) 657
11. Présentations et posologie 657 11.1.lndication principale 657
11.2. Autres indications des antidépresseurs 659
11.2.1. Douleurs neuropathiques 659
11.2.2. Traitement des états anxieux 660
11.2.3. Énurésie nocturne de l'enfant 661
12. Effets indésirables des antidépresseurs 661
12.1. Effets cardiovasculaires 661
12.2. Troubles génito-urinaires et troubles sexuels 661
12.3. Troubles oculaires 661
12.4. Effets neurologiques 661
12.5. Troubles métaboliques ou hépatiques 662
12.6. Autres effets indésirables 662
13. Précautions d'emploi, contre-indications 662
14. Interactions médicamenteuses 662
15. Avancées récentes, perspectives 663
15.1. Agomélatine 663
15.1.1. Structure, nomenclature 663
15.1.2. Voie d'accès 664
15.1.3. Données pharmacocinétiques 664
15.1.4. Propriétés pharmacologiques 665
15.1.5. Utilisation thérapeutique 665
15.2. Ligands sérotoninergiques 665
15.2.1. Antagonistes des autorécepteurs 5-HT'A' 665
15.2.2. Antagonistes 5-HT18 •••••••••..••....••••••.....•.•..•665
15.2.3. Agonistes 5-HT4 ..••..............••.•................666

15.2.4. Inhibiteurs de la recapture/ligands de récepteurs 5-HT 666
15.3. Inhibiteurs triples de la recapture 666
15.4. Antagonistes des récepteurs des neurokinines 667
15.5. Modulateurs de l'axe corticotrope 668
15.5.1. Antagonistes des récepteurs du CRF 668
15.5.2. Antagonistes des récepteurs des glucocorticoïdes 668 Conclusion 669 Bibliographie 670
Chapitre 15
Médicaments utilisés dans le traitement des troubles bipolaires
1. Sels de lithium 676
1.1. Préparation 676
1.2. Caractéristiques physico-chimiques et contrôle 677
1.2.1. Caractères 677
1.2.2. Contrôle 678
1.3. Mécanisme d'action 679
1.3.1. Voie Wntlp-caténine 680
1.3.2. Voies impliquant des protéines kinases 680
1.3.3. Cycle des phospho-inositides 681
1.4. Données pharmacocinétiques 682
1.5. Utilisation thérapeutique 683
1.5.1. Présentations et posologie 683
1.5.2. Effets indésirables 684
1.5.3. Précautions d'emploi et interactions 684
1.5.4. Surdosage 684
2. Anticonvulsivants (ou antiépileptiques) 685
2.1. Dérivés de l'acide valproïque 685
2.2. Carbamazépine 686
2.3. Autres anticonvulsivants 686
3. Neuroleptiques 686
3.1. Neuroleptiques conventionnels 687
3.2. Neuroleptiques atypiques 687
4. Autres approches en étude 688
4.1. Antagonistes du TNF-a 688
4.2. Modulateurs allostériques du récepteur GABAA, 690 ~ Conclusion 690 g
<;;
Bibliographie .. .. o •••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••••• •• 690 ~
'll)
'§
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Chapitre 16 ''co c
ll)
Psychostimulants '5.
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o
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1. Généralités 695 ëc.
...J
2. Médicaments du TDAH 696 ''
1
2.1. Méthylphénidate 697 .~
2.1.1. Structure 698 .~
2.1.2. Voies d'accès 698 ~
2.1.3. Caractéristiques physico-chimiques 700
2.1.4. Contrôle 702
2.1.5. Propriétés pharmacocinétiques 703
2.1.6. Mécanisme d'action 704
2.1.7. Utilisation thérapeutique 705
2.2. Atomoxétine 707
2.2.1. Structure 707
2.2.2. Voie d'accès 707
2.2.3. Caractéristiques physico-chimiques 708
2.2.4. Propriétés pharmacocinétiques 708
2.2.5. Mécanisme d'action 710
2.2.6. Utilisation thérapeutique .710
3. Médicaments de la narcolepsie 711
3.1. Modafinil .711
3.1.1. Structure 711
3.1.2. Voies d'accès 712
3.1.3. Caractères physico-chimiques 712
3.1.4. Contrôle analytique 713
3.1.5. Propriétés pharmacocinétiques 714
3.1.6. Mécanisme d'action 715
3.1.7. Utilisation thérapeutique 715
3.2. Autres approches thérapeutiques de la narcolepsie 715
3.2.1. Gamma-hydroxybutyrate de sodium (GHB, oxybate de sodium) Xyrem 715
3.2.2. Antagonistes des autorécepteurs H3 histaminergiques 715 Bibliographie 716
Sous-partie 3
Médicaments utilisés dans les états de dépendance
Chapitre 17
États de dépendance: généralités

§ 2. Bases neurobiologiques de l'addiction 722 ~ 2.1. Cibles neuronales des substances addictives 723 ~ 2.2. Mécanismes moléculaires de la dépendance 724 .~ 2.2.1. Effets à court terme 724
m
g 2.2.2. Effets à long terme 724
o
.[ 2.3. Rôle du stress et des neuropeptides 725 g 2.4. Système opioïde endogène 726 ao3. Perspectives thérapeutiques 726 ~ 3.1. Stratégies dopaminergiques 726
3.2. Stratégies GABAergiques 727
3.2.1. Antiépileptiques 727
3.2.2. Agonistes et modulateurs allostériques GABAs 727
3.3. Stratégies glutamatergiques 728
3.4. Potentialités thérapeutiques des endocannabinoïdes 729
3.4.1. Récepteurs des cannabinoïdes 729
3.4.2. Ligands endogènes 730
3.4.3. Molécules en développement 730
3.5. Autres perspectives 734
3.5.1. Immunothérapie 734
3.5.2. Modulateurs de l'activation gliale 735
3.5.3. Modulateurs de l'axe corticotrope 736 Bibliographie 737
Chapitre 18
Médicaments du sevrage tabagique
1. Nicotine 742
1.1. Structure 742
1.2. Voies d'accès 742
1.3. Propriétés physico-chimiques 742
1.3.1. Caractères 742
1.3.2. Données spectrales 743
1.3.3. Contrôle 744
1.4. Propriétés pharmacocinétiques 745
1.5. Mécanisme d'action 746
1.5.1. EffetssurleSNC 746
1.5.2. Effets endocriniens 748
1.6. Indications, présentations, posologie 748
1.6.1. Voie buccale 748
1.6.2. Voie transdermique 749
1.7. Effets indésirables et précautions d'emploi 749
1.8. Interactions médicamenteuses 750
1.9. Contre-indications 750
2. Bupropion 750
2.1. Structure 750
2.2. Voie d'accès , , ..751
2.3. Propriétés physico-chimiques 751
2.4. Données spectrales 752 :Qi
'tl
2.5. Contrôle 752 §
2.5.1. Identification ., 752 ~

2.5.2. Essai 752 '~
2.5.3. Dosage 752 ~
2.6. Propriétés pharmacocinétiques 752 g
2.7. Mécanisme d'action 753 'fi.
o
2.8. Indications, présentations, posologie 753 g
ëi
2.9. Effets indésirables et précautions d'emploi 753 -§..
2.10. Interactions médicamenteuses 754 -:''
2.10.1. Effets du bupropion sur les autres principes actifs 754 .~
2.10.2. Effets d'autres principes actifs sur le bupropion 754 .~
2.10.3. Autres interactions 754 ~
2.11. Contre-indications 755
3. Varénicline 755
3.1. Structure 755
3.2. Voie d'accès 755
3.3. Propriétés physico-chimiques ' 757
3.4. Données spectrales 757
3.5. Propriétés pharmacocinétiques 757
3.6. Mécanisme d'action 757
3.6.1. Affinité pour les récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine (nAChR) 757
3.6.2. Affinité pour les autres récepteurs 758
3.7. Effets indésirables 758
3.8. Précautions d'emploi 759
3.9. Interactions médicamenteuses 759
3.10. Contre-indications 759 3.11.1ndications, présentations, posologie 759 Conclusion 759 Annexe: test de FAGERSTROM 760 Bibliographie 761
Chapitre 19
Médicaments de la dépendance alcoolique
1. Traitement du sevrage 763
1.1. Benzodiazépines 764
1.2. Anticonvulsivants 764
2. Médicaments de la dépendance 765
2.1. Disulfirame 765
2.1.1. Structure, nomenclature 765
2.1.2. Voie d'accès 765
2.1.3. Caractéristiques physico-chimiques 765
2.1.4. Contrôle 766
2.1.5. Données pharmacocinétiques 767
2.1.6. Mécanisme d'action, propriétés pharmacologiques 768
2.1.7. Présentation, posologie 768
2.1.8. Effets indésirables, précautions d'emploi 768
2.1.9. Interactions médicamenteuses 769
2.2. Acamprosate calcique 769
2.2.1. Structure, nomenclature 769
2.2.2. Voie d'accès 769
2.2.3. Caractéristiques physico-chimiques 770
2.2.4. Contrôle 770
2.2.5. Données pharmacocinétiques 770
2.2.6. Mécanisme d'action 771
2.2.7. Indications, présentation, posologie 771
2.2.8. Précautions d'emploi. Interactions médicamenteuses 771
3. Autres approches thérapeutiques 772
3.1. Antagonistes des récepteurs aux opiacés 772
3.1.1. Naltrexone 772
3.1.2. Nalméfène 773
3.2. Agoniste des récepteurs GABAB : baclofène 773
3.3. Modulateurs du stress 773
3.4. Antagoniste 5-HT3: ondansétron , 774 Bibliographie 774
Chapitre 20
Médicaments des dépendances aux opiacés
1.
Généralités sur les récepteurs opioïdes 776

1.1. Rôles des systèmes effecteurs intracellulaires 776
1.2. Désensibilisation des récepteurs opioïdes 776

2.
Médicaments du sevrage aux opiacés 777


2.1. Principe 777
2.2. Méthadone 778
2.3. Buprénorphine 779 Bibliographie 780
Troisième partie
Autres médicaments à action centrale
Chapitre 21
Analgésiques centraux
1. Morphine 786
1.1. Structure 786
1.2. Voies d'accès 787
1.3. Caractéristiques physico-chimiques 788
1.3.1. Réactions générales 788
1.3.2. Données spectrales 790
1.4. Contrôle 790
1.4.1. Identification 790 :0;
1.4.2. Essai 792 ~
::>
1.4.3. Dosage 792 ~
1.5. Données pharmacocinétiques 792 '*
1.5.1. Absorption 792 .~

1.5.2. Distribution 792 a
c:
1.5.3. Métabolisme 792 .~
1.5.4. Élimination 793 g
1.6. Propriétés pharmacologiques 793 aë
1.7. Indications, présentations, posologie 794 ~
1.8. Effets indésirables 795 .~
1.9. Contre-indications et précautions d'emploi 795 ~
1.1 O.lnteractions médicamenteuses 795 ~
2. Composés hémisynthétiques apparentés à la morphine 796
2.1. Modifications en 3: codéine et analogues 796
2.1.1. Structures 796
2.1.2. Voies d'accès 797
2.1.3. Caractéristiques physico-chimiques et contrôle 798
2.1.4. Données pharmacocinétiques 799
2.1.5. Propriétés pharmacologiques 799
2.1.6. Indications, présentations, posologie 799
2.1.7. Effets indésirables 800
2.1.8. Contre-indications et précautions d'emploi 800
2.1.9. Interactions médicamenteuses 800
2.2. Modifications en 6 : hydromorphone 800
2.2.1. Structure 800
2.2.2. Voies d'accès 801
2.2.3. Caractéristiques physico-chimiques 801
2.2.4. Données pharmacocinétiques 801
2.2.5. Propriétés pharmacologiques 801
2.2.6. Indications, présentations, posologie 802
2.2.7. Effets indésirables 802
2.2.8. Contre-indications et précautions d'emploi 802
2.2.9. Interactions médicamenteuses 802
2.3. Modifications en 6 et en 3 802
2.3.1. Structures 802
2.3.2. Voies d'accès 803
2.3.3. Caractéristiques physico-chimiq ues 803
2.3.4. Propriétés pharmacologiques 803
2.4. Modifications en 6 et en 14: oxycodone 803
2.4.1. Structures 803
2.4.2. Voies d'accès 804
2.4.3. Caractéristiques physico-chimiq ues 804
2.4.4. Données pharmacocinétiques 804
2.4.5. Propriétés pharmacologiques 805
2.4.6. Indications, présentations, posologie 805
2.4.7. Effets indésirables 805
2.4.8. Contre-indications et précautions d'emploi 805
2.4.9. Interactions médicamenteuses 805
2.5. Modifications en 17 806
2.5.1. Structures 806
2.5.2. Voies d'accès 806
2.5.3. Caractéristiques physico-chimiques 807
2.5.4. Données pharmacocinétiques 808
2.5.5. Propriétés pharmacologiques 808
2.5.6. Indications, présentations, posologie 809
2.5.7. Effets indésirables 809
2.5.8. Contre-indications et précautions d'emploi 809
2.5.9. Interactions médicamenteuses 809
3. Dérivés de structure morphinane 809
3.1. Structures 809
3.2. Voies d'accès 810
3.3. Propriétés physico-chimiques 811
3.3.1. Identification 811
3.3.2. Essai 812
3.3.3. Dosage 812
3.4. Propriétés pharmacologiques 812
3.5. Indications, présentations, posologie 812
3.6. Effets indésirables 812
3.7. Contre-indications et précautions d'emploi 813
4. Dérivés de structure benzomorphane 813
4.1. Structures 813
4.2. Voies d'accès 814
4.3. Propriétés physico-chimiques 814
4.3.1. Identification 815
4.3.2. Essai 815
4.3.3. Dosage ' .815
4.4. Propriétés pharmacologiques 815
4.5. Indications, présentations, posologie 815
4.6. Effets indésirables 815
4.7. Contre-indications et précautions d'emploi 816
5. Dérivés de structure éthanomorphinane 816
5.1. Structures 816
5.2. Voies d'accès 817
5.3. Propriétés physico-chimiques 818
5.3.1. Identification 818
5.3.2. Essai 818
5.3.3. Dosage 818
5.4. Données pharmacocinétiques 818
5.5. Propriétés pharmacologiques 818
5.6. Indications, présentations, posologie 819
5.7. Effets indésirables 819
5.8. Contre-indications et précautions d'emploi 819
6. Dérivés de structure diarylpropylamine 820
6.1. Structures 820
6.2. Voies d'accès 821
6.3. Propriétés physico-chimiques 822
6.4. Contrôle 823
6.4.1. Identification 823 ~
6.4.2. Essai 823 §
6.4.3. Dosage 824 ;;; ~
6.5. Données pharmacocinétiques 824 ~ ~
6.5.1. Chlorhydrate de méthadone 824

6.5.2. Chlorhydrate de dextropropoxyphène 824 g
6.6. Propriétés pharmacologiques 824 .[
o
6.7. Indications, présentations, posologie 824 ~
6.7.1. Chlorhydrate de méthadone 825 -a.

6.7.2. Chlorhydrate de dextropropoxyphène 825 -t
6.8. Effets indésirables 825 '*
6.8.1. Chlorhydrate de méthadone 825 .~
j
6.8.2. Chlorhydrate de dextropropoxyphène 826 @
6.9. Contre-indications et précautions d'emploi 826
7. Dérivés de structure phénylpipéridine et dérivés de structure phénylpipéridinylpropionamide 826
7.1. Structures 826
7.1.1. Dérivés de type phénylpipéridine 826
7.1.2. Dérivés de type phénylpipéridinylpropionamide 827
7.2. Voies d'accès 828
7.2.1. Dérivés de type phénylpipéridine 828
7.2.2. Dérivés de type phénylpipéridinylpropionamide 829
7.3. Propriétés physico-chimiques 831
7.3.1. Identification 831
7.3.2. Essai 831
7.3.3. Dosage 832
7.4. Données pharmacocinétiques 832
7.5. Propriétés pharmacologiques 833
7.6. Indications, présentations, posologie 833
7.7. Effets indésirables 834
7.8. Contre-indications et précautions d'emploi 834
8. Produits divers 835
8.1. Tramadol 835
8.1.1. Structure et voie d'accès 835
8.1.2. Propriétés physico-chimiques 835
8.1.3. Données pharmacocinétiques 836
8.1.4. Propriétés pharmacologiques 836
8.1.5. Indications, présentations, posologie 836
8.1.6. Effets indésirables 837
8.1.7. Contre-indications et précautions d'emploi 837
8.2. Néfopam 837
8.2.1. Structure et voie d'accès 837
8.2.2. Données pharmacocinétiques 838
8.2.3. Propriétés pharmacologiques 838
8.2.4. Indications, présentations, posologie 838
8.2.5. Effets indésirables 838
8.2.6. Contre-indications et précautions d'emploi 838 Bibliographie 838
Chapitre 22
Antiémétiques
1. Généra1ités 841
1.1. Définitions 841
1.2. Physiopathologie 841
1.3. Étiologies 843
2. Médicaments antiémétiques 844
2.1. Antagonistes dopaminergiques 844
2.1.1. Métopimazine 844
2.1.2. Métoclopramide 846
2.1.3. Alizapride .851
2.1.4. Dompéridone 854
2.2. Antagonistes des récepteurs NK, 860
2.2.1. Aprépitant 860
2.2.2. Fosaprépitant 868
2.3. Antagonistes des récepteurs 5-HT3 (sétrons) 870
2.3.1. Structure 870
2.3.2. Voies d'accès 871
2.3.3. Caractéristiques physico-chimiques 874
2.3.4. Contrôle 874
2.3.5. Données pharmacocinétiques et métabolisme 877
2.3.6. Propriétés pharmacologiques 880
2.3.7. Indications, présentations, posologie 880
2.3.8. Effets indésirables 880
2.3.9. Contre-indications et précautions d'emploi 880
2.3.10. Interactions médicamenteuses 881
3. Schémas thérapeutiques 881
3.1. Types de vomissements 881
3.2. Pouvoir émétogène de l'anticancéreux 881
4. Perspectives 882
4.1. Autres antagonistes des récepteurs 5-HT3 882
4.2. Autres antagonistes des récepteurs NK1 ...•..................•.883

4.2.1. Vofopitant 883
4.2.2. Ezlopitant 883 Bibliographie 884
Index 887